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為加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高注冊(cè)審查質(zhì)量，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》，9月28日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》）等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則?！吨笇?dǎo)原則》有哪些重點(diǎn)內(nèi)容？其他4項(xiàng)指導(dǎo)原則在實(shí)際中應(yīng)如何運(yùn)用？

　　《指導(dǎo)原則》重點(diǎn)內(nèi)容梳理

　　《指導(dǎo)原則》進(jìn)一步厘清了臨床評(píng)價(jià)和臨床證據(jù)相關(guān)概念，闡述臨床試驗(yàn)、臨床數(shù)據(jù)、臨床評(píng)價(jià)以及臨床證據(jù)之間的關(guān)系。同時(shí)，明確臨床評(píng)價(jià)主要是為回答：“醫(yī)療器械在按照要求使用時(shí)，應(yīng)能夠達(dá)到其預(yù)期性能；與預(yù)期受益相比，其已知的、可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)以及副作用已被降至最低且可被接受”的要求。這一規(guī)定是基于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》對(duì)醫(yī)療器械的要求。因此，在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)前，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)先根據(jù)《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》進(jìn)行醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制，與風(fēng)險(xiǎn)管理文件相互參照，以確認(rèn)臨床評(píng)價(jià)的范圍。

　　《指導(dǎo)原則》對(duì)臨床評(píng)價(jià)相關(guān)概念進(jìn)行重新定義，明確指出臨床評(píng)價(jià)是一個(gè)持續(xù)進(jìn)行的活動(dòng)，并要求注冊(cè)申請(qǐng)人需在產(chǎn)品全生命周期中進(jìn)行周期性審核并更新臨床證據(jù)。

　　醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)是《指導(dǎo)原則》反復(fù)強(qiáng)調(diào)的一個(gè)概念。在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段，臨床評(píng)價(jià)需確定上市前產(chǎn)品評(píng)價(jià)所需的臨床數(shù)據(jù)，判斷是否需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)以及需要觀察的臨床終點(diǎn)。產(chǎn)品上市后，隨著產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性信息的不斷更新，需周期性的進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。持續(xù)開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)使注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)相關(guān)法規(guī)要求，對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)受益的重大變化，或者需對(duì)禁忌證、警告、預(yù)防措施或說(shuō)明書(shū)等方面進(jìn)行變更時(shí)，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)申請(qǐng)變更注冊(cè)、說(shuō)明書(shū)更改告知等事項(xiàng)。以往注冊(cè)申請(qǐng)人只是將臨床評(píng)價(jià)視為上市前的一個(gè)注冊(cè)要求，對(duì)于產(chǎn)品上市后的臨床數(shù)據(jù)收集并不在意。但從科學(xué)角度看，上市前的臨床評(píng)價(jià)并不足以完全對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的安全性和有效性合理評(píng)價(jià)，有些罕見(jiàn)不良事件并不能在注冊(cè)前研究中發(fā)現(xiàn)。此外，許多醫(yī)療器械是不斷地通過(guò)上市后改進(jìn)完成產(chǎn)品升級(jí)換代。若沒(méi)有上市后臨床數(shù)據(jù)的支撐，有些產(chǎn)品的升級(jí)換代工作可能難以開(kāi)展。

　　根據(jù)多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，《指導(dǎo)原則》梳理了臨床評(píng)價(jià)的流程，幫助注冊(cè)申請(qǐng)人重新理性看待臨床評(píng)價(jià)過(guò)程。臨床評(píng)價(jià)路徑的選擇不再是以前簡(jiǎn)單的yes/no的選擇，而是先識(shí)別需要臨床數(shù)據(jù)支持的安全和性能基本原則；然后識(shí)別與產(chǎn)品及其適用范圍相關(guān)的可用的臨床數(shù)據(jù)；接著根據(jù)產(chǎn)品在適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的論證需要，評(píng)價(jià)臨床數(shù)據(jù)的適宜性和貢獻(xiàn)；隨后在上述流程的基礎(chǔ)上，根據(jù)安全性、臨床性能和/或有效性剩余問(wèn)題的解決需要，產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)；最后匯總所有臨床數(shù)據(jù)，得出產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的結(jié)論。也就是說(shuō)，注冊(cè)申請(qǐng)人需要根據(jù)手中掌握的臨床數(shù)據(jù)是否足夠回復(fù)申報(bào)產(chǎn)品安全性和有效性問(wèn)題，再?zèng)Q定采用何種方法收集臨床數(shù)據(jù)以補(bǔ)充回復(fù)。臨床數(shù)據(jù)的來(lái)源包括：1）申報(bào)產(chǎn)品上市前和上市后臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；2）同品種醫(yī)療器械上市前和上市后的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；3）已發(fā)表和/或未發(fā)表的申報(bào)產(chǎn)品或同品種醫(yī)療器械的臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)；4）其他來(lái)源的臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，如登記研究、不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)和病歷數(shù)據(jù)等。

　　《指導(dǎo)原則》指出，醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)需從臨床角度確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品的安全和性能基本原則，確定臨床評(píng)價(jià)范圍，不能僅僅從技術(shù)角度分析；需要特別關(guān)注設(shè)計(jì)特征或者目標(biāo)使用人群；臨床評(píng)價(jià)范圍的確定需依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理文件，二者可相互參考；臨床評(píng)價(jià)需關(guān)注剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性。

　　《指導(dǎo)原則》拓展了同品種醫(yī)療器械的概念。需要注意同品種醫(yī)療器械包括可比器械和等同器械兩種情形。而對(duì)比器械是否可以作為可比器械和等同器械的前提條件是，兩者是否具有相同的適用范圍。論證申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械廣泛相似性的考慮事項(xiàng)需要參考指導(dǎo)原則的要求。

    《指導(dǎo)原則》指出，申報(bào)產(chǎn)品基于無(wú)經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)極少的新技術(shù)或者現(xiàn)有技術(shù)擴(kuò)展適用范圍的高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)無(wú)法用于支持申報(bào)產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性時(shí)，更有可能要求提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

    《指導(dǎo)原則》對(duì)臨床評(píng)價(jià)人員的專業(yè)水平以及經(jīng)驗(yàn)有新的要求，并且需要論述臨床評(píng)價(jià)人員選擇的合理性。

    臨床評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)/文件主要來(lái)源于臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，這部分的核心要求與2015年版《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》大同小異。《指導(dǎo)原則》對(duì)臨床數(shù)據(jù)的評(píng)估維度進(jìn)行了更新完善，強(qiáng)調(diào)從適宜性、相關(guān)性、貢獻(xiàn)度、影響因素等多個(gè)維度進(jìn)行綜合的分析判斷，并協(xié)助建議了臨床數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床數(shù)據(jù)的分析階段的要求依舊是，確定經(jīng)評(píng)估適用的臨床數(shù)據(jù)集，是否可用于產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)/受益分析，產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的論證。

　　其他指導(dǎo)原則關(guān)注點(diǎn)

　　與《指導(dǎo)原則》同時(shí)發(fā)布的，還包括《決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》《列入免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對(duì)比說(shuō)明技術(shù)指導(dǎo)原則》4個(gè)指導(dǎo)原則。完成上述同品種臨床評(píng)價(jià)分析后，就可以根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求和格式，編寫(xiě)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告。

　當(dāng)其他數(shù)據(jù)來(lái)源（如非臨床測(cè)試、已有臨床數(shù)據(jù)等）不能論證產(chǎn)品對(duì)于安全和性能基本原則的符合性時(shí)（包括安全性、臨床性能和/或有效性，以及受益/風(fēng)險(xiǎn)比的可接受性）時(shí)，需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)。開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，獲得的數(shù)據(jù)用于產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)過(guò)程且為臨床證據(jù)的一部分。在考慮是否需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，需考慮對(duì)于特定產(chǎn)品在其適用范圍下，是否存在需在臨床試驗(yàn)中解決的安全性、臨床性能和/或有效性的新問(wèn)題。通常，此類(lèi)問(wèn)題更多見(jiàn)于高風(fēng)險(xiǎn)和/或新型醫(yī)療器械。具體要求可以參考《決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件。

　　對(duì)于需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的第二類(lèi)、第三類(lèi)醫(yī)療器械，若通過(guò)等同器械的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，需要進(jìn)行等同性論證。等同性論證則需要根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求執(zhí)行。等同性論證時(shí)，需要先選擇對(duì)比器械。對(duì)比器械應(yīng)與申報(bào)產(chǎn)品需具有相同的適用范圍，相同或相似的技術(shù)特征和生物學(xué)特性。對(duì)比器械應(yīng)已在境內(nèi)獲準(zhǔn)注冊(cè)。等同性論證時(shí)，盡量選擇一個(gè)對(duì)比器械，以簡(jiǎn)化和促進(jìn)等同性論證過(guò)程。當(dāng)選擇一個(gè)以上的對(duì)比器械時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明理由，并將多個(gè)對(duì)比器械分別與申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行充分對(duì)比，以論證多個(gè)對(duì)比器械的數(shù)據(jù)可用于支持申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性?？赡懿捎枚鄠€(gè)對(duì)比器械的情形一般有兩種情形。一是，申報(bào)產(chǎn)品設(shè)計(jì)源自于相同適用范圍的不同對(duì)比器械；二是，申報(bào)產(chǎn)品適用范圍綜合多個(gè)對(duì)比器械，各組合間不會(huì)相互影響。

　　《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人在可行的前提下，選用本企業(yè)改進(jìn)前的產(chǎn)品即前代產(chǎn)品或同系列產(chǎn)品，作為對(duì)比醫(yī)療器械。等同性論證主要從兩方面著手：一是申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械是否具有相同的適用范圍；二是申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械是否具有相同/相似的技術(shù)特征、生物學(xué)特性。其中，適用范圍是否相同是最基礎(chǔ)的論證工作。對(duì)于技術(shù)特征、生物學(xué)特性的相似性論證，《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》也給出了一些建議。如，當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品的主要組成材料與選擇的對(duì)比器械不同時(shí)，若該材料已用于具有相同適用范圍且已在境內(nèi)獲準(zhǔn)上市的同類(lèi)產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人可從材料變化對(duì)該產(chǎn)品臨床安全有效性的影響、材料性能差異、材料與結(jié)構(gòu)的相互作用、使用該材料的具有相同適用范圍的已在境內(nèi)上市的同類(lèi)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)等方面進(jìn)行充分分析，有可能得出“申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械相比，未出現(xiàn)可能引發(fā)重大風(fēng)險(xiǎn)或顯著影響有效性問(wèn)題”的結(jié)論?！夺t(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)等同性論證的支持性資料包括哪些內(nèi)容，如何論證也作了說(shuō)明。此外，還強(qiáng)調(diào)當(dāng)使用非公開(kāi)數(shù)據(jù)和信息，需提供數(shù)據(jù)使用授權(quán)書(shū)，以保證數(shù)據(jù)來(lái)源的合法性。

　　《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》主要闡明用于醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)的臨床評(píng)價(jià)報(bào)告需包含的主要內(nèi)容并細(xì)化相應(yīng)要求，為注冊(cè)人編寫(xiě)上市前臨床評(píng)價(jià)報(bào)告以及藥品監(jiān)督管理部門(mén)審評(píng)上市前臨床評(píng)價(jià)報(bào)告提供技術(shù)指導(dǎo)。相較于2015年版《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的附件要求，主要區(qū)別在于更新了“申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械的對(duì)比表”和增加“通過(guò)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)”兩部分內(nèi)容。以前的對(duì)比表相對(duì)刻板、模塊化，而《指導(dǎo)原則》要求的對(duì)比表更多的是一種方向性要求，具體的對(duì)比內(nèi)容需要結(jié)合產(chǎn)品本身的適用范圍、技術(shù)特征、生物學(xué)特性確認(rèn)。

　　總體而言，為了與新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》相一致，《指導(dǎo)原則》將《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的資料編寫(xiě)要求從舊指導(dǎo)原則中移除，單獨(dú)設(shè)置《列入免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對(duì)比說(shuō)明技術(shù)指導(dǎo)原則》?！吨笇?dǎo)原則》是根據(jù)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、最新法規(guī)進(jìn)展對(duì)其進(jìn)行更新完善，其要求更加靈活以例適用于更多的情況，但這也對(duì)臨床評(píng)價(jià)人員提出更高的要求；進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)前應(yīng)先識(shí)別臨床評(píng)價(jià)范圍，再開(kāi)展后續(xù)工作；《指導(dǎo)原則》將醫(yī)療器械全生命周期理論納入其中，注冊(cè)申請(qǐng)人今后不能僅僅關(guān)注注冊(cè)前的臨床評(píng)價(jià)；同品種醫(yī)療器械分為可比器械和等同器械兩種情形，這種的分解更符合實(shí)際情況；同品種醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的對(duì)比表只列出方向性要求不再對(duì)具體內(nèi)容進(jìn)行設(shè)置。

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